Mengapa Reaksi Obat Berbeda Pada Setiap Orang?

Para ilmuwan di Scripps Research telah memetakan secara komprehensif bagaimana kelas utama protein di dalam sel mengatur sinyal yang masuk dari reseptor permukaan sel. Studi tersebut mengungkapkan bahwa orang pada umumnya memiliki varian dalam protein pensinyalan yang menyebabkan sel lainnya merespons secara berbeda ketika reseptor sel yang sama distimulasi.

Temuan yang diterbitkan 1 Oktober pada jurnal Cell ini mememberikan pemahaman yang lebih baik tentang peran kompleks yang dimainkan oleh sebuah protein yang dikenal sebagai protein RGS. Khususnya dalam bidang kesehatan.

"Sebelum Anda dapat memperbaiki sesuatu, Anda perlu mengetahui bagaimana mereka rusak dan bagaimana mereka bekerja secara normal, dan dalam penelitian ini pada dasarnya itulah yang telah kami lakukan untuk protein pengatur penting ini," kata Kirill Martemyanov, Ph.D, penulis senior studi yang juga profesor dan ketua departemen ilmu saraf di kampus Florida Scripps Research.

Protein RGS yang ditemukan sekitar 25 tahun lalu menyediakan fungsi "pengereman" yang esensial untuk keluarga besar reseptor seluler yang disebut reseptor berpasangan G-protein. GPCR, sebutan mereka, mengontrol ratusan fungsi penting pada sel di seluruh tubuh dan terlibat dalam banyak penyakit. Mulai dari masalah jantung hingga gangguan penglihatan dan gangguan mood.

Karena itu, GPCR terdiri dari kategori target obat terbesar. Lebih dari sepertiga obat yang disetujui FDA mengobati penyakit dengan mengikat GPCR dan memodifikasi aktivitasnya.

Saat GPCR diaktifkan oleh hormon atau neurotransmiter, GPCR memulai kaskade pensinyalan di dalam sel inangnya, melalui protein pembawa sinyal yang disebut protein G. Protein RGS (Regulator of G-Protein Signaling) bekerja dengan menonaktifkan G-protein, mematikan kaskade pensinyalan ini.

Mekanisme penghentian tersebut membatasi pensinyalan G-protein ke jendela waktu yang singkat dan memungkinkan sel untuk mengatur ulang dan menerima sinyal baru yang masuk. Tanpanya, sinyal yang dimulai GPCR tetap menyala secara tidak tepat dan pensinyalan fungsional menjadi tidak berfungsi.

"Satu kondisi yang saya pelajari sebelumnya melibatkan hilangnya regulasi RGS dalam sel pendeteksi cahaya di retina," kata Martemyanov. "Pasien yang lahir dengan kondisi ini tidak dapat berhenti mengamati cahaya, bahkan ketika mereka pergi ke ruangan yang gelap, dan mereka tidak dapat melacak objek bergerak dengan baik karena mereka tidak memiliki kecepatan refresh visual yang normal."

Sangat mudah untuk membayangkan betapa dahsyatnya hal tersebut. Apalagi jika Anda mengalami kehilangan regulasi RGS yang serupa di jantung atau otak, di mana masalah waktu menjadi sangat penting.

Memindai 'barcode' untuk mencari petunjuk

Para peneliti telah mengevaluasi beberapa protein RGS secara individual. Tetapi dalam studi baru, Martemyanov dan rekannya dengan susah payah menutupi semua 20 protein RGS yang ditemukan di sel manusia, mempelajari bagaimana masing-masing secara selektif mengenali dan mengatur rekan G-proteinnya.

Dengan melakukan itu, para peneliti pada dasarnya membuat peta tentang bagaimana sinyal GPCR dirutekan dalam sel.

"Pengenalan selektif subunit G-protein ini ternyata dilakukan oleh beberapa elemen di setiap protein RGS — elemen yang diatur dalam pola yang menyerupai kode batang," kata Ikuo Masuho, Ph.D., staf ilmuwan di Martemyanov Laboratorium.

Baca juga:

Dalam analisis genom lebih dari 100.000 orang, para peneliti menunjukkan secara umum bagaimana mutasi dan variasi umum di daerah kode batang RGS dapat mengganggu pengenalan protein RGS terhadap protein G atau bahkan menyebabkan mereka mengenali protein G yang salah.

Tim juga mendemonstrasikan contoh khusus, yang menunjukkan bagaimana mutasi pada protein RGS yang dikenal sebagai RGS16, yang telah dikaitkan dengan insomnia, menyebabkannya kehilangan pengenalan protein G yang biasa.

"Jelas bahwa variasi genetik di wilayah kode batang RGS berpotensi mengganggu pensinyalan GPCR normal, menyebabkan penyakit atau menciptakan perbedaan atau sifat yang lebih halus," kata Martemyanov. "Misalnya, ini dapat membantu menjelaskan mengapa orang yang berbeda yang diobati dengan obat yang menargetkan GPCR yang sama sering kali memiliki tanggapan yang sangat berbeda."

Martemyanov dan timnya menemukan bahwa daerah kode batang protein RGS dan protein G yang mereka atur terus berkembang. Mereka mampu merekonstruksi protein RGS "leluhur" yang kurang halus, berdasarkan analisis spesies yang berbeda.

Dari temuan ini mereka mampu merancang prinsip untuk membuat protein RGS "perancang" yang mengatur satu set G-protein yang diinginkan.

Prinsip yang sama dapat memandu pengembangan obat yang menargetkan protein RGS untuk manfaat terapeutik, upaya besar yang sedang berlangsung di bidang GPCR. Perawatan yang menempatkan protein RGS baru yang korektif di dalam sel mungkin merupakan cara lain.